GLP-1 e influenze alimentari: grassi, proteine e schemi alimentari

Il GLP-1 è un ormone prodotto nell'intestino che segnala la sazietà al cervello ed è la via bersaglio di farmaci come semaglutide e tirzepatide. Poiché l'ormone viene rilasciato in risposta all'assunzione di cibo, ciò che una persona mangia può influenzare lo stesso sistema su cui agiscono i farmaci. La relazione funziona in entrambe le direzioni: la dieta può attivare questa via in modo naturale, e i farmaci modificano il modo in cui le persone mangiano, con effetti a loro volta su muscolo, nutrizione e su ciò che accade se il trattamento viene interrotto. Questo articolo si basa su diverse discussioni di esperti e su studi citati per esaminare tali influenze alimentari, prestando attenzione ai punti in cui le evidenze sono limitate.

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In una conversazione a The Proof with Simon Hill, una clinica e ricercatrice ha descritto gli agonisti del recettore del GLP-1 come farmaci che fanno più che sopprimere l'appetito. Nella sua descrizione, essi attenuano ciò che lei chiama "food noise" (il "rumore del cibo"), la costante spinta di fondo verso cibi iperpalatabili e fortemente pubblicizzati. I pazienti, ha detto, riferiscono spesso che per la prima volta il cibo non è il loro pensiero principale durante la giornata.

Ha spiegato che il GLP-1 e i peptidi correlati sono prodotti nell'intestino e inviano segnali all'ipotalamo, la regione cerebrale che governa la ricompensa legata al cibo e la ricerca di cibo. Secondo lei, l'ipotalamo è anche il luogo in cui le differenze genetiche nella regolazione dell'appetito sono più marcate. Ha indicato come fattore gli effetti epigenetici intergenerazionali, compresa la leptino-resistenza durante la gravidanza, che possono riprogrammare la prole verso una maggiore ricerca di cibo. In questa prospettiva, attribuire il peso alla sola forza di volontà trascura la biologia.

Ne derivano due implicazioni per la dieta. In primo luogo, è improbabile che lo stesso consiglio alimentare funzioni ugualmente bene in tutta la popolazione, perché il food noise varia in modo significativo da individuo a individuo. In secondo luogo, ha presentato i farmaci come l'apertura di una finestra di opportunità: con la spinta biologica ridotta, i pazienti possono compiere scelte alimentari deliberate invece di reagire a desideri costanti. Ha inoltre osservato che i farmaci riducono il desiderio di alcol e tabacco in una proporzione significativa di pazienti, il che suggerisce che il meccanismo vada oltre la soppressione dell'appetito specifica per il cibo.

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Ben Azadi ha passato in rassegna uno degli esempi più concreti di cibo che attiva gli ormoni intestinali. Ha descritto uno studio crossover randomizzato del 2015 pubblicato sull'American Journal of Clinical Nutrition, in cui 12 uomini sani mangiavano carote da sole oppure carote con 19 grammi di olio d'oliva. Secondo la sua descrizione, il pasto con olio d'oliva innescava il rilascio di GLP-1, PYY, CCK e neurotensina, mentre le carote da sole no.

Il meccanismo proposto è che gli enzimi digestivi scindano l'olio d'oliva in un composto chiamato 2-oleoilglicerolo (2-OG). Questo composto si lega al recettore GPR119 nella mucosa intestinale, e l'attivazione di tale recettore induce le cellule L intestinali a rilasciare GLP-1. Nel racconto di Azadi, una seconda via passa attraverso l'acido oleico, il principale grasso dell'olio d'oliva (dal 61 all'81% del suo contenuto). Nell'intestino tenue, l'acido oleico viene convertito in un messaggero lipidico chiamato OEA (oleoiletanolammide), che si lega a PPAR-alfa, descritto come un interruttore principale del metabolismo dei grassi. Ha riferito che uno studio in cui cellule adipose sono state esposte a OEA ha confermato il rilascio di grasso (lipolisi), e che l'effetto scompariva quando il recettore PPAR-alfa veniva eliminato nei topi.

Questi risultati meritano un'interpretazione misurata. Lo studio sull'uomo, così come descritto, ha coinvolto 12 uomini sani e ha misurato il rilascio ormonale dopo un singolo pasto. Il brano non riporta esiti di peso a lungo termine, quindi non dimostra che l'olio d'oliva produca effetti paragonabili a quelli dei farmaci GLP-1, nonostante i confronti di questo tipo nella discussione divulgativa. Allo stesso modo, il lavoro sui topi mostra un meccanismo negli animali piuttosto che un risultato clinico nelle persone.

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Azadi ha parlato anche dell'oleocantale, un polifenolo prodotto durante la spremitura delle olive. Ha descritto un articolo del 2005 su Nature, "Ibuprofen-Like Activity in Extra Virgin Olive Oil", che mostra come l'oleocantale inibisca COX-1 e COX-2, gli enzimi inibiti dall'ibuprofene. Ha citato una stima tratta da quel lavoro secondo cui circa 50 grammi di olio d'oliva di alta qualità forniscono circa il 10% di una dose adulta di ibuprofene in termini di effetto antinfiammatorio. Il suo ragionamento era che l'infiammazione contribuisca all'insulino-resistenza nelle cellule adipose, per cui attenuarla potrebbe interrompere parte del ciclo di accumulo del grasso. Si tratta di una via proposta, non di un effetto dimostrato sulla perdita di peso.

La principale avvertenza da lui sollevata è la variabilità. Secondo Azadi, le concentrazioni di oleocantale negli oli extravergini di oliva commerciali vanno da circa 700 mg/kg fino a livelli non rilevabili, perché il polifenolo si degrada con il tempo, il calore e la miscelazione con oli più economici. Ciò ricorda che lo stesso alimento può differire notevolmente a seconda di come e dove viene prodotto. Qualsiasi beneficio osservato in uno studio che utilizza un olio particolare potrebbe non estendersi a un prodotto di qualità inferiore.

I suoi suggerimenti pratici per valutare un olio erano di assaggiarne un piccolo sorso e cercare una sensazione pungente e piccante in fondo alla gola, poiché l'assenza di tale sensazione potrebbe indicare un olio vecchio, raffinato o adulterato. Ha inoltre consigliato di cercare la data di raccolta anziché la data di scadenza e di privilegiare oli da raccolta precoce, spremuti a freddo e di singola origine. Si tratta di sue regole empiriche, non di test validati, e vanno lette come tali.

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Thomas DeLauer ha sostenuto che la fame sia determinata meno dal deficit calorico che dal deficit proteico. Si è basato sull'ipotesi della leva proteica (protein leverage hypothesis), tratta da un'analisi su Obesity Reviews che copre più specie, la quale propone che l'appetito sia calibrato su un obiettivo proteico. Quando l'obiettivo non viene raggiunto, la fame persiste indipendentemente dalle calorie totali, il che può portare a mangiare in eccesso carboidrati e grassi.

DeLauer ha citato uno studio dell'American Journal of Clinical Nutrition in cui l'aumento delle proteine dal 15% al 30% delle calorie totali portava i partecipanti a ridurre spontaneamente l'assunzione di circa 440 calorie al giorno. Secondo la sua lettura, ciò significa che concentrare le proteine nella prima parte della giornata può raggiungere prima l'obiettivo di sazietà e ridurre l'assunzione totale senza restrizioni consapevoli. Lo ha paragonato ai farmaci GLP-1, che a suo dire agiscono sulla stessa via della sazietà che le proteine attivano in modo naturale. Il paragone è concettuale; il brano non sostiene che le proteine alimentari eguaglino l'entità degli effetti dei farmaci.

Il suo schema suggerito comprendeva un apporto proteico da 1,3 a 2 g per chilogrammo di peso corporeo al giorno, con 1,3 g/kg considerato come soglia minima, e l'anticipazione dal 30 al 50% delle proteine giornaliere nel primo pasto (frontloading). Ha privilegiato fonti complete e ricche di nutrienti, portando esempi come uova con carne macinata di manzo, sardine con manzo, o yogurt greco con proteine del siero di latte. Ha inoltre sconsigliato di conservare la carne macinata cotta per più di tre giorni a causa dell'accumulo di istamina. Queste cifre riflettono il suo approccio, e le esigenze individuali variano con l'età, lo stato di salute e le indicazioni mediche.

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Una preoccupazione ricorrente in queste discussioni è che i farmaci GLP-1 possano ridurre l'apporto proteico insieme a quello totale. Secondo il Dr. Michael Diamonds, molti utilizzatori dimezzano o più le proteine perché l'appetito è soppresso in modo molto marcato. Ha affermato che una quota significativa del peso perso in queste condizioni può essere muscolo anziché grasso. DeLauer ha fatto un'osservazione analoga, notando che i farmaci GLP-1 possono causare una perdita muscolare significativa insieme alla perdita di grasso, mentre un elevato apporto proteico associato ad allenamento di resistenza può preservare o addirittura aumentare il muscolo durante una severa restrizione calorica. Ha fatto riferimento a uno studio dell'American Journal of Clinical Nutrition in cui i partecipanti con un deficit di 800 calorie al giorno che si allenavano con i pesi aumentavano comunque le dimensioni delle fibre muscolari.

Il messaggio pratico in entrambi i resoconti è che mangiare meno non elimina la necessità di mangiare in modo deliberato. Quando il farmaco attenua i segnali della fame, gli obiettivi proteici potrebbero dover essere raggiunti di proposito, il che è una dinamica diversa dalla sazietà spontanea che le proteine producono senza farmaci. Nessuno dei due relatori ha presentato questo come un sostituto di una guida medica individualizzata, e le evidenze citate provengono da studi specifici con le proprie popolazioni e condizioni.

Un dettaglio clinico correlato riguarda la forma orale di semaglutide. Il medico esperto di obesità intervenuto a The Proof l'ha descritta come una terapia che richiede 4 once (circa 120 ml) di acqua, la posizione eretta per 30 minuti e un'attesa di 30 minuti prima di mangiare, con una perdita di peso attesa intorno al 14%. Al contrario, ha detto, orforglipron, un agonista del GLP-1 non peptidico con una perdita di peso attesa intorno all'11,5%, può essere assunto con il cibo, con il caffè o in qualsiasi momento. La possibilità di assumere un farmaco con il cibo è di per sé una considerazione alimentare, sebbene, nella sua descrizione, la scelta tra i principi attivi sia guidata principalmente dal fenotipo del paziente, dalle preferenze e dalla copertura assicurativa.

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Il Dr. Michael Diamonds ha descritto un cliente, Sergio Gonzalez, come esempio di come può presentarsi la transizione dopo l'interruzione di un farmaco GLP-1. Gonzalez, dirigente di 47 anni, è passato da 113 kg a 37 anni con il 39% di grasso corporeo a 78 kg con il 12,4% di grasso corporeo. Diamonds ha detto che, quando il farmaco viene sospeso senza nuove abitudini comportamentali, due terzi degli utilizzatori riprendono il peso. Ha descritto i meccanismi come svuotamento gastrico rallentato, sensazione persistente di pienezza e ridotto food noise, tutti elementi che scompaiono con il farmaco. Questo è il resoconto di un singolo professionista su un singolo cliente, non uno studio controllato, e le cifre vanno trattate di conseguenza.

Nella descrizione di Diamonds, le abitudini che hanno sostituito l'effetto del farmaco sono partite dalle proteine: circa 200 grammi al giorno per Gonzalez, concentrati a colazione. I pasti erano ordinati in sequenza con prima le fibre, poi le proteine e infine i carboidrati, per attenuare i picchi di insulina. Diamonds ha menzionato anche l'aceto di mele da 15 a 20 minuti prima dei pasti per ridurre la risposta glicemica. Per i segnali dell'appetito ha descritto l'hara hachi bu, la pratica di Okinawa di mangiare fino all'80% di sazietà, e una regola dei 20 minuti, cioè attendere dopo un pasto prima di considerare altro cibo. La quantità di proteine riflette la corporatura e gli obiettivi di una singola persona e non è un obiettivo generale.

Oltre al cibo, Diamonds ha collegato il comportamento al fisico. Gonzalez ha rivisto 8 anni di dati dello smartwatch e ha scoperto che i suoi anni migliori dal punto di vista fisico corrispondevano a 15.000-18.000 passi al giorno. È stato enfatizzato anche il sonno: smettere con la caffeina entro mezzogiorno, smettere di assumere liquidi 2 ore prima di coricarsi e usare occhiali che bloccano la luce blu. Diamonds ha affermato che il "coefficiente di grasso", il rapporto tra grassi e carboidrati bruciati come carburante, aumenta con la qualità del sonno. Lo stesso Gonzalez ha riferito gas, gonfiore e disagio digestivo durante il trattamento, insieme all'ansia per l'interruzione, e ha ridotto il farmaco più rapidamente del protocollo standard, fermandosi prima della dose massima. Una riduzione così rapida non è presentata come un modello da seguire.

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Nel loro insieme, le fonti suggeriscono che dieta e biologia del GLP-1 siano collegate, ma mostrano anche perché le generalizzazioni nette siano rischiose. I risultati sull'olio d'oliva provengono da un piccolo studio su uomini sani e da lavori sugli animali, e il contenuto di polifenoli dei prodotti reali varia ampiamente. Le evidenze sulla leva proteica derivano da studi di popolazione e di alimentazione controllata, e la loro traduzione in consigli differisce da persona a persona. Il resoconto sulla transizione si basa su un solo cliente e sulla stima di un professionista riguardo alla ripresa del peso.

La clinica intervenuta a The Proof ha aggiunto una ragione biologica di cautela: poiché il cablaggio ipotalamico differisce tra gli individui, differisce anche la risposta sia ai farmaci sia ai consigli alimentari. Una strategia che attenua la fame in una persona può servire a poco in un'altra, e questa variazione riflette differenze strutturali piuttosto che disciplina. Contano anche la qualità del cibo e la produzione regionale, come illustra l'esempio dell'olio d'oliva.

Per i lettori, la conclusione più difendibile è che il cibo può attivare la segnalazione della sazietà e che l'adeguatezza proteica è una preoccupazione ricorrente durante la soppressione dell'appetito. Le decisioni sulla dieta in concomitanza con un farmaco GLP-1, o sull'interruzione del trattamento, sono meglio prese con un clinico che conosca l'anamnesi dell'individuo.

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• Secondo uno studio crossover del 2015 descritto da Ben Azadi, l'olio d'oliva assunto con le carote ha innescato il rilascio di GLP-1, PYY, CCK e neurotensina in 12 uomini sani, apparentemente tramite 2-OG e il recettore GPR119; il rilascio ormonale non equivale a una perdita di peso dimostrata.
• I livelli di oleocantale negli oli extravergini di oliva commerciali variano, secondo quanto riferito, da circa 700 mg/kg a valori non rilevabili, quindi la qualità del prodotto e la produzione possono influenzare in modo sostanziale qualsiasi beneficio.
• Thomas DeLauer cita l'ipotesi della leva proteica e uno studio in cui l'aumento delle proteine dal 15% al 30% delle calorie ha coinciso con circa 440 calorie in meno consumate al giorno, suggerendo che le proteine possano influenzare la sazietà.
• Sia DeLauer sia il Dr. Michael Diamonds esprimono preoccupazione per il fatto che la soppressione dell'appetito possa ridurre l'apporto proteico e contribuire alla perdita muscolare, e sottolineano l'importanza di un adeguato apporto proteico e dell'allenamento di resistenza.
• Diamonds riferisce che due terzi degli utilizzatori riprendono peso dopo aver interrotto un farmaco GLP-1 senza nuove abitudini; l'esempio del suo cliente (proteine, sequenza dei pasti, passi, sonno) è un caso singolo, non un'evidenza controllata.
• Una clinica intervenuta a The Proof sottolinea che il food noise e il cablaggio ipotalamico variano da persona a persona, quindi è improbabile che identici consigli alimentari funzionino ugualmente per tutti.